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时间:2021-02-09 02:28

  前正值一年之中的寒冬腊月,这个极端寒冷的季节对于制药企业来说是比较关键的,因为此时是制药企业的仓储区域(比如常温库、冷库等)进行温度分布验证的最佳时机之一。

  国内的法规对仓储系统的测试要求主要是《药品经营质量管理规范》和近期新发布的国标,国外也有一些标准指南可以参考。这里我们将针对不同药监组织的规范指南等,从不同的方面展开说明。

  中国 GB/T 34399-2017医药产品冷链物流温控设施 设备验证 性能确认技术规范

  下面从验证的一般要求、布点要求、数据采集时间、采样频次、验证仪器要求等方面对不同的标准进行说明。

  以上是针对中国、WHO、USP、PDA等不同标准的验证要求进行了对比,其中WHO的要求更为详细和科学,比如指南中有布点的具体要求和示意图;对不受季节波动影响的温度受控设施,可以将验证时间缩短至24-72小时。PDA在验证数据采集时间上更注重化霜周期。需要注意的是,在进行仓储区域的温度分布研究时,需要根据不同的标准结合实际情况开展。

  工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中,对数据进行收集和评价,建立能够使工艺能够始终如一地传递到优质产品中的科学证据。工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。美国食品药品监督管理局(FDA)工业指南《工艺验证:一般原则与规范》(2011年01月)将生命周期方法的工艺验证分为三个阶段:

  经工艺生产出任何批次产品经过商业流通给患者使用之前,制药企业应在生产工艺性能方面取得高度保证,以始终如一地生产出满足与鉴别、含量、质量、纯度和效价相关的属性。在任何阶段信息和数据应显示,商业化生产阶段的工艺应能在商业化生产条件下始终如一地生产出合格的产品。

  欧盟GMP附录15《确认与验证》(2015年10月)已经明确说明不接受使用回顾性验证的方法,工艺验证、清洁验证等验证活动均应采用持续确认的方法来进行。中国GMP附录《确认与验证》(2015年12月)中对产品生命周期中的持续工艺确认进行了要求,重点关注“确保工艺和产品质量始终处于受控状态”。

  美国注射剂协会(PDA)第60号技术报告《工艺验证:生命周期方法》中对生命周期的三个阶段和关注点进行了说明,总结如下表所示:

  工艺设计阶段进行开发工艺和产品知识,识别产品质量的关键属性,关键物料属性和工艺的关键参数,经过合适的设计空间的研究和开发,建立适当的控制策略。制药开发过程可集中使用质量风险管理(QRM),通过使用系统的,前瞻性的风险评估,有效的风险控制,后期可进行周期性的风险审核。

  工艺确认阶段标志着将制药开发与临床生产转移到日常商业化生产中。其证明了商业生产规模中工艺设计的有效性及工艺控制策略的适用性。同时使日常生产中的系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头。

  持续工艺确认阶段是工艺验证生命周期中最长的阶段。它始于工艺能力评估,并持续贯穿于工艺特征输出、工艺性能确认,及历史数据的审核。

  需要注意的是,第一阶段和第二阶段期间所收集的信息与数据为日常生产的有效控制策略及有意义的持续工艺确认提供了必要的基础。

  中国GMP附录《确认与验证》中对持续工艺确认的执行文件进行了要求,提到了:“持续工艺确认应当按照批准的文件进行,并根据获得的结果形成相应的报告”。

  持续工艺确认需要制定文件,可以是SOP,计划或是方案,在文件中应当说明持续工艺确认采用的方法、评估确定的关键质量属性和关键工艺参数、统计分析工具与方法等。

  进行持续工艺确认时,考察的批次应是考察阶段内的所有的生产批次;如果采用其他的方法,应该说明选择的方法和依据。持续工艺确认方案应包括的要素及对应的工作进行说明,如下表所示:

  应该对持续工艺确认的具体情况进行汇总并形成报告,该报告的目的是对该阶段某产品工艺情况进行说明,指出工艺的稳定性和验证状态是否符合要求,以便更好的指导企业开展工艺验证等相关的工作。

  持续工艺确认的报告和工艺确认的报告不同,它不是一个最终结论性的报告,它是一个阶段性的报告,也就是说,持续的工艺确认的结论是产品工艺在某个阶段内是稳定的,受控的。

  有过多年生产经验的老产品和老工艺,可以依据历史监控数据的评价,对工艺变异性进行评估,以此为基础进行持续工艺确认执行策略的决策。重要的是,评估当前工艺控制策略的适当性,部分是为判断老产品持续工艺确证中应增加什么方式的取样/监测提供基础。

  现今,制药行业商业化生产面临的主要挑战之一就是在符合GMP要求的下保持一定的灵活性。在制药质量体系(PQS)中引入生命周期方法的工艺验证,是GMP法规的要求,也是质量管理体系发展的必然,保证药品质量的持续受控是每个制药企业的职责所在。商业化生产是产品生命周期中最漫长的一个阶段,在此阶段应对工艺进行有效的控制,如何有效的开展持续工艺确认工作是每一个制药企业应该仔细考虑的问题。值得注意的是,产品质量和工艺持续受控并不能仅依赖于持续工艺确认一个活动,还要依赖整个质量体系,如偏差、变更、预防性维护、校准、培训等质量体系要素。